ساختار پروتئین integral HIV مسیر را برای درمان‌های جدید هموار می‌کند

تحقیقات جدید در مورد ساختار پروتئین اینتگراز HIV نشان می‌دهد که این پروتئین چگونه به RNA متصل می‌شود و در ادغام DNA نقش دارد. این مطالعه می‌تواند به طراحی درمان‌های نوین HIV کمک کند.

🔬 ساختار پروتئین HIV و اهمیت آن

عفونت HIV یک عفونت طولانی‌مدت است که اگر درمان‌های ضد ویروسی مناسب انجام نشود، سلول‌های سیستم ایمنی را از بین می‌برد و افراد را مستعد عفونت‌ها و سرطان‌ها می‌کند. طول عمر این ویروس ناشی از توانایی آن در ادغام با ژنوم میزبان با کمک پروتئین اینتگراز HIV است. اخیراً، محققان نشان دادند که اینتگراز همچنین در زمان تشکیل ویریون، به RNA HIV متصل می‌شود که اهمیت این آنزیم را بیشتر نمایان می‌کند.

🔍 پژوهش‌های جدید

پروتئین‌های اینتگراز برای انجام این عملکردها به یکدیگر متصل شده و زنجیره‌هایی به نام مولتی‌مرها را تشکیل می‌دهند. تحقیقات قبلی پیشنهاد می‌کنند که آنها ابتدا به تتارمرها و سپس به ساختار ۱۶ مرزی به نام اینترسوم متصل می‌شوند. با این حال، این ساختارها هنوز در HIV تأیید نشده‌اند. به دلیل نقش حیاتی اینتگراز در عفونت HIV، بسیاری از محققان در حال بررسی مهارکننده‌ها علیه این پروتئین هستند. درک چیدمان‌های سه‌بعدی آن می‌تواند به این تلاش‌ها کمک کند.

🔬 نتایج تحقیق

دیمیتری لیمکیس، زیست‌شناس ساختاری در مؤسسه سالک، و تیمش از ترفند میکروسکوپ الکترونی سرد (cryo-EM) استفاده کردند تا ساختار ترکیبات اینتگراز HIV را زمانی که به DNA یا RNA متصل بودند، کشف کنند. نتایج منتشر شده در Nature Communications می‌تواند به محققان کمک کند تا تعاملات اینتگراز با RNA را بیشتر بررسی کرده و درمان‌های بهتر HIV را توسعه دهند.

⚗️ نقشه‌برداری و طراحی دارو

زولین شان، محقق پست دکترا در گروه لیمکیس، گفت: "ما اولین نقشه‌های ساختاری اینتگراز را در مراحل حیاتی تکرار HIV ایجاد کرده‌ایم. اکنون می‌توانیم از این نقشه‌ها برای طراحی داروهای جدید استفاده کنیم که با این ساختار سازگار باشند و فرآیند آسیب‌زننده هجوم و تکرار HIV-1 را مختل کنند."

🔗 بررسی ساختار اینتگراز

برای بیان و جداسازی تتارمرهای اینتگراز، محققان این ساختارها را با دامنه‌ای از پروتئین میزبان تثبیت کردند که در زمان ادغام DNA ویروسی به آنها متصل می‌شود. با استفاده از cryo-EM، تیم نشان داد که تتارمر در تقارن دو برابری قرار دارد و دامنه‌های انتهایی C پروتئین‌های اینتگراز از طریق تعاملات بین لینک‌ها و دامنه‌های دیگر C و دامنه‌های N، ساختار را حفظ می‌کند.

🔧 تشکیل اینترسوم

پژوهشگران سپس به بررسی شکل‌گیری اینترسوم پرداختند. آنها از یک مهارکننده تجاری اینتگراز برای تثبیت این ساختار استفاده و سپس با استفاده از cryo-EM نقشه‌ای ترکیبی از اینترسوم کاملی را ایجاد کردند. آنها نشان دادند که چهار تتارمر برای تشکیل یک ساختار ۱۶ مرزی با یکدیگر تعامل دارند که در آن اتصالات بین دامنه‌ها مشابه اتصالات مشاهد شده برای تتارمرهای فردی، اینترسوم را تثبیت می‌کند.

🧪 بررسی تعاملات

پژوهشگران همچنین بررسی کردند که چگونه تعاملات تثبیت‌کننده بین دامنه‌ها، تشکیل این مجموعه‌ها و نقش اینتگراز را بهبود می‌بخشد. آنها یک پل نمکی—پیوند هیدروژنی بین دو باقی‌مانده با بار مخالف—را میان اسیدهای آمینه در دامنه‌های N و C شناسایی کردند. وقتی این نقاط به اسیدهای آمینه با بار مخالف تغییر داده شدند، کاهش یا حذف کامل شکل‌گیری تتارمر اینتگراز مشاهده شد. این با کاهش توانایی پروتئین برای ترویج ادغام DNA و اتصال RNA همبستگی دارد.

🌟 آینده پژوهش‌ها

لیمکیس گفت که محققان به بررسی عملکردهای مشاهده شده جدید مرتبط با RNA اینتگراز ادامه می‌دهند. "تعیین نحوه تعامل اینتگراز با RNA به ما کمک می‌کند تا این نقش جدید را بهتر درک کنیم و طراحی درمان‌های HIV جدید و موثرتر را اطلاع رسانی کنیم."